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¿Qué es quiralidad?
Los estereoisómeros son compuestos formados por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales. Los enantiómeros son estereoisómeros de imagen especular. Un objeto quiral no es superponible sobre su imagen especular. Las moléculas quirales poseen ya sea: un átomo sustituido asimétricamente (principalmente carbono) u otros elementos de asimetría impartir una forma quiral en general. El sistema de Cahn-Ingold-Prelog se utiliza comúnmente para designar la configuración absoluta de un compuesto quiral como R (rectus) o los isómeros S (siniestro). Los enantiómeros pueden rotar el plano de la luz polarizada, ya sea en una dirección hacia la derecha (dextrógiro / (+)-enantiómero) o sentido antihorario (levógiro / (-) - enantiómero). Una mezcla equimolar de enantiómeros R y S se llama un racemato.
Muchos compuestos farmacéuticos se comercializan en forma de racematos. Algunos de ellos necesitan ser utilizados en forma de racematos por ejemplo, para una actividad óptima labetalol y nebivolol. Muchos Racematos necesitan ser separados en enantiómeros individuales o componentes quirales puros prefijados como enantiómeros R o S. Se demuestra que cada enantiómero en virtud de la estructura tridimensional puede interactuar con sitios de unión de enzimas y receptores diferente y una unión fuerte con proporcionar acción farmacológica pronunciada. Por lo tanto las diferencias farmacológicas causadas por enantiómeros puede ser farmacocinética o farmacodinámica en la naturaleza.
Las consecuencias farmacocinéticas de los fármacos quirales se ejemplifican por la biodisponibilidad de R-verapamil que es el doble que la de S-verapamilo y atribuido a la hepático reducido metabolismo de primer paso, similar R-pantoprazol y R-metoprolol se someten a la variabilidad mucho mayor que sus S contrapartes en extensas / metabolizadores pobres. En general, el único enantiómero proporciona farmacocinética menos complejas, redujo la carga metabólica sobre el sistema enzimático y, finalmente, ofrecen menos potencial de interacción.
Las implicaciones farmacodinámicas del concepto de quiralidad en tallo fármaco actividad del hecho de que los efectos beneficiosos de un fármaco puede residir en un enantiómero. Su enantiómero homólogo no teniendo actividad o menor actividad o actividad antagonista contra el enantiómero activo o actividad beneficiosa o adversa completamente separado del enantiómero activo. Los enantiómeros activos e inactivos se conocen como "eutómero" y "distómero", respectivamente.
Ejemplos de candidatos de la droga en la que un enantiómero está "activo", mientras que el otro enantiómero es "inactivo" son S-atenolol - propiedad beta bloqueo reside en su forma S, levocetirizina - antihistamínica perfil está asociado con el R-enantiómero (levo) mientras que el enantiómero S (dextro) siendo esencialmente inactivo, y levofloxacina - actividad antibacteriana reside en el enantiómero S solamente.
Ejemplos en los que un isómero es más potente que el otro es (R, R)-metilfenidato - aproximadamente diez veces más potente que la (S, S)-metilfenidato; R-ondansetrón - más potente que el enantiómero S, S-pantoprazol - más potente que el enantiómero R, y esomeprazol - más potente que el enantiómero R.
Ejemplos en los efectos beneficiosos residen en un enantiómero, el otro enantiómero tiene actividad antagónica son: salbutamol cuya actividad broncodilatadora reside con (S)-salbutamol, este último está indirectamente implicada en antagonizar los beneficios de la (R)-salbutamol y puede tener efectos proinflamatorios; R-lipoico es responsable de la mayoría de los efectos beneficiosos, mientras que la correspondiente forma S puede oponerse a la acción de su R-forma.
La literatura señala muchos ejemplos en los enantiómeros tienen posibilidades terapéuticas totalmente diferentes. Por ejemplo: R-fluoxetina es útil para la depresión, mientras que S-fluoxetina está previsto para el tratamiento de la migraña; S-propranolol tiene beta-bloqueante y la propiedad estabilización de la membrana, su contraparte, R-propranolol, tiene estabilización de la membrana y propiedades espermicidas y puede ser útil en hipertiroidismo; R-metabolito de sibutramina está en evaluación para el tratamiento de la depresión, mientras que el S-metabolito de sibutramina pueden ser útiles para el tratamiento de la disfunción eréctil y la eyaculación. Estas posibilidades necesitan investigación, desarrollo y validación.
Ejemplos de efectos beneficiosos en un enantiómero, mientras que el otro enantiómero tiene actividad adversa son: S-amlodipina es un bloqueador de canales de calcio (CCB), mientras que R-amlodipina es inactivo como CCB y se cree que es responsable de edema pedal observó con amlodipina racémica; la anestésicos reacciones post-emergencia (alucinaciones y agitación) están asociados predominantemente con R-ketamina y no con S-ketamina, la última se utiliza para la anestesia disociativa; levo-bupivacaína es un fármaco seguro, mientras que la cardiotoxicidad está predominantemente asociado con su enantiómero R; beta-1 selectividad de S-metoprolol es similar a la de metoprolol racémico, mientras que el enantiómero R es casi no selectivo y puede causar efectos adversos relacionados con adicional beta-2 bloqueo; S-oxibutinina tiene actividad antiespasmódica equivalente con una menor incidencia de antimuscarínicos efectos secundarios que los observados con racemato oxibutinina.
Como resultado de la valoración de las diferencias entre los enantiómeros, la FDA (United States Food and Drug Administration) publicó unas directrices en 1992 y nuevamente en 1995. Las directrices fuertemente fomentar el desarrollo de los isómeros individuales y desalentar la comercialización de mezclas racémicas. La aprobación no puede ser concedida para un medicamento que contiene más de un isómero menos que las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada uno podría ser descrito y, más importante aún, justificado.
Algunos medicamentos se desarrollan en forma de enantiómeros puros y se define como nueva entidad química solo isómero (NSCE) tales como enalapril, ramipril, diltiazem, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, clopidogrel, L-carnitina, levodopa, d-penicilamina, levetiracetam, y rivastigmina. Interruptores quirales incluirá el desarrollo de la versión unichiral del fármaco racémico ya comercializados. Por ejemplo escitalopram, esomeprazol, dexibuprofeno, dexketoprofeno, S-ketamina, levocetirizina, levofloxacino, (R, R)-metilfenidato, levo-leucovorina, levo-bupivacaína, y eszopiclona son los ejemplos de interruptores quirales ya que estos fármacos fueron comercializados inicialmente como racémica mezclas. Algunos de los interruptores quirales en desarrollo son: dexloxiglumida, doxazosina S-, R-y S-fluoxetina, ácido R-lipoico y S-oxibutinina.
Interruptor quiral ha sido propuesto como un medio para obtener alternativas más seguras para racematos existentes. El cambio de racemato existente a uno de sus isómeros, ha proporcionado alternativas más seguras para los medicamentos que van desde los antihistamínicos como cetirizina a los anestésicos como la ketamina. Algunos interruptores quirales recientes han producido más seguros y / o más alternativas eficaces a los racematos existentes. Estos incluyen levosalbutamol, S-ketamina, la levobupivacaína, S-zopiclona, levocetirizina, S amlodipina-, S-atenolol, metoprolol-S, S-omeprazol, pantoprazol S-y R-ondansetrón. Más interruptores quirales se espera que reemplacen los racematos por opciones más seguras, por lo que la terapia farmacológica más eficaz y segura.
En la India, Emcure Pharmaceuticals Limited, Pune ha tomado la delantera en el desarrollo de varios enantiómero simple (unichiral) las drogas, por ejemplo, S-amlodipina, S-atenolol, metoprolol-S, S-pantoprazol, y R-ondansetrón. Las ventajas de estos fármacos se unichiral brevemente enumeradas a continuación:
- S-amlodipina: prestación del componente activo sólo CCB, mayor vida media del isómero S, farmacocinética consistentes debido a la menor variabilidad interindividual de isómero S en comparación con el R-isómero de la mitad de la dosis de racemato, menos carga metabólica, la prevención de acumulación de R-amlodipina en edema ancianos, pedal insignificante, mientras que conserva las propiedades auxiliares del racemato.
- S-atenolol: provisión del componente activo bloqueador beta-1 sólo, la mitad de la dosis de racemato, y menores efectos secundarios sobre el cambio de racemato de eutómero.
- S-metoprolol: prestación del componente bloqueador beta-1 sólo, la mitad de la dosis de racemato, evitando el componente beta-2 de bloqueo, se puede administrar en dosis elevadas sin causar receptor beta-2 efectos secundarios medicamentosos, los más seguros en los metabolizadores lentos de CYP2D6, y evita muchas interacciones entre fármacos.
- S-pantoprazol: provisión de PPI y más potente componente citoprotector, la mitad de la dosis de racemato, farmacocinética consistentes, más seguro que racemato en los metabolizadores lentos, y menor potencial de interacciones farmacológicas.
- R-ondansetrón: componente clínicamente más potente, la mitad de la dosis de racemato, no prolonga el intervalo QTc, más seguro en niños y ancianos, y menos efectos secundarios.
El éxito de los productos unichiral (ventas esperadas = $ 200 mil millones para 2008), las regulaciones FDA de EE.UU. y la escasez de impactantes nuevas entidades indican que en un futuro próximo la industria farmacéutica va a colocar mayor énfasis en el desarrollo de fármacos quirales como enantiómeros individuales y llevar a los interruptores racémicas en todas las áreas de la terapéutica. Esto será importante paso hacia la oferta de terapias racionales, más seguros y más eficaces. Es evidente que el futuro está en la pureza quiral.
Para saber más:
McConathy J and Owens MJ. Stereochemistry in Drug Action. Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5: 70–73.
Hutt AJ, Valentová J. The chiral switch: The development of single enantiomer drugs from racemates. Acta Facult. Pharm Univ Comenianae 2003; 50: 7-23.
Patil PA, Kothekar MA. Development of safer molecules through chirality. Indian J Med Sci 2006; 60 (10): 427-37.
FDA’s policy statement for the development of new stereoisomeric drugs. http://www.fda.gov/cder/guidance/stereo.htm (accessed Jan 30, 2007).
Ranade VV, Somberg JC. Chiral cardiovascular drugs: an overview. American Journal of Therapeutics 2005; 12: 439-459.
Beneficios de la quiralidad:
- Aumenta el Receptor Selectivo y la Potencia
- La reducción de los efectos adversos (en muchos casos)
- Mayores efectos farmacológicos (en muchos casos)
- Dosis reducida – Menor carga metabólica en el cuerpo
- Disminución del potencial para interacciones medicamento - medicamento (en muchos casos)
- Disminución de la variabilidad inter individual en la respuesta comúnmente debido al metabolismo polimórfico (en algunos casos)
- Un margen de seguridad mejorada (índice terapéutico alto)
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